Becenév: Claude, Fido
Szinkronhang: Nincs

Claude a játék főszereplője, aki majdnem teljesen néma annak folyamán. A játék történetének legelején véghez vitt bankrablás közben, társa Catalina úgy dönt, hogy nem hajlandó osztozni az elrabolt összegen főszereplőnkkel, így nyaktájékon lövi őt. Ezek után Claude egy kisebb kórházi kezelés után, a rendőrség kezeibe kerül, később pedig a fogdában megismert barátjával, 8-Ball-lal megszöknek az őket Callahan hídon átszállító konvoj fogságából. A továbbiakban őt irányítva kell elérnünk a küldetéssorozatok végéig, amikor is bosszút állhat azért, amit vele tettek.

Becenév: Catalina
Szinkronhang: Cynthia Farrell

Catalina egy notórius bankrabló, egyben Claude barátnője is, aki a játék elején elkövetett bankrablás végén lelövi karakterünket, majd hagyva őt meghalni, elmenekül az újonnan megismert kolumbiai társával, Miguel-el. Állítása szerint Claude csupán üzleti szempontból volt szükséges neki, mely valamelyest furán hangzik ahhoz képest, hogy lelövésekor már inkább az ambíciójára hivatkozik. Később Miguel társaságában csatlakozik a Colombian Cartel bandához, majd az ő segítségükkel kezd bele a SPANK névre hallgató drog előállításába és terjesztésébe. Ha más karakter nem is, ő teljes mértékben őrült… mindenkit akivel kapcsolatba hozható, illetve együtt dolgozott átver. Teljesen megbízhatatlan.

Becenév: Toni
Szinkronhang: Michael Madsen

Toni Cipriani egy megtisztelt tagja a Leone Mafia Family névre keresztelt bűnszervezetnek, ahol Caporegime-ként dolgozik Don Salvatore Leone-nak. Az általa kitűzött első pár küldetés folyamán egyből kikövetkeztethető, hogy hadilábon áll a család, a Chinatown-ban elterjeszkedő Triad-dal. Főként megfélemlítés és védelmi pénz szedésből áll munkája, de nem veti meg a szabotázs, illetve gyilkosság fogalmait sem. Az egyik küldetés során, mikor is Salvatore gyűlést hív össze, egy kisebb csoportnyi Triad tag megtámadja azt a limuzint, melyben a főbb Leone családtagokat fuvarozzuk. Nem sokkal ezután egy teljes körű háború robban ki a két bűnszervezet között, melynek következtében Claude lesz a Triad legfőbb ellensége.

Becenév: Salvatore, Sal
Szinkronhang: Frank Vincent Gattuso

Szicíliából származó, keménykezű férfi, aki egy a 80-as években történő véres leszámolás után lett a Leone család feje. Látván, hogy főszereplőnk igen jó munkát végzett a család alacsonyabb rangon lévő tagjainak való munkássága alatt, egyfajta tiszteletbeli taggá avatta. Az első pár küldetésben, melyet neki kell teljesítenünk, kiderül, hogy kissé paranoiás. Ezt mi sem bizonyítja jobban, mint az egyik küldetés, melyben egy „Curly Bob” névre keresztelt tagot kell kifigyelnünk, aki állítólagosan családi titkokat adott el anyagért, a Colombian Cartel-nek. Salvatore rendelkezik egy eddig teljes mértékben ismeretlen testvérrel, aki állítólag nagyon jó kapcsolatban van a rendőrséggel. A játék későbbi pontjaitól fogva, a Leone család és Claude kapcsolata igen viharossá válik.

Becenév: Ray
Szinkronhang: Robert Loggia

Ray egy korrupt nyomozó a Liberty City Police Department-en belül, aki egyfajta téglaként dolgozik a Liberty City Yakuza fejeseinek. Nagyon elővigyázatos, és nem fél eltenni azokat láb alól, akik megpróbálják napvilágra hozni az ő és társai által elkövetett bűncselekményeket. Miután a dolgok elcsendesedni látszottak, a CIA elkezdett nyomozni Machowski és a Colombian Cartel közt kialakult kapcsolatot illetően, ezáltal nem maradt más út számára, mint a Vice City-be való menekülés.

Becenév: Asuka
Szinkronhang: Lianna Pai

Asuka a másodlagos vezetője a Liberty City Yakuza bandának. Staunton Island-en operál, ahol többnyire minket lát el küldetésekkel, valamint segít eljutni a Colombian Cartel főhadiszállásához. Az ő segítségével ismerjük meg Kenji Kasen-t is, aki egy kaszinót futtat Staunton-on.

Becenév: Donald
Szinkronhang: Kyle MacLachlan

Liberty City egyik legnagyobb vállalatának, a Love Media-nak tulajdonosa. A Love Media számos rádióállomás, televíziós csatorna, szenátor és hírlap tulajdonában áll, ezáltal tulajdonképpen elkerülhetetlen, hogy valamilyen formában ne befolyásolja a Libety City-ben élő lakosok mindennapi életét. Egy bizonyos ideig küldetéseket ad ki karakterünknek, aztán ismeretlen okokból kifolyólag, eltűnik a városból.

Becenév: 8-Ball, Ball
Szinkronhang: Guru

8-ball egy fegyver és robbanószer szakértő, akinek van három robbanószerekkel foglalkozó boltja Liberty City-ben. Claude nem sokkal a játék kezdete után ismerkedik meg vele, amikor is segítségére lesz abban, hogy vele együtt megszabaduljanak, az őket szállító rendőri kíséret fogságából. Mivel 8-Ball kezei igen csúnyán megsérültek egy rendőri beavatkozás során, főszereplőnknek el kell őt fuvaroznia rejtekhelyére, melyet később majd ő használ. Tiszteletét kinyilvánítván bemutatja karakterünket Luigi Goterelli-nek, aki a történet legelső küldetésadója lesz.

Becenév: Joey, Joe
Szinkronhang: Michael Rapaport

Joey Leone – mint ahogy az nevéből is kivehető, Salvatore Leone fia. Annak ellenére, hogy a Leone Mafia család bűnszervezetének másodlagos főnöke, nem nagyon van beleszólása a család által elkövetett merényletekbe… erre apja azt a magyarázatot adja, hogy fia igencsak kevés ambícióval rendelkezik, ami az üzletnek nem tesz túl jót. Joey csak kisebb dolgokban utazik, de ha bevadul, érdemes vele vigyázni. Számos, a Forelli családból kikerült fejes lemészárolásával hozták őt kapcsolatba, aminek köszönhetően a két bűnszervezet között igen nagy ellentétek alakultak ki.

Becenév: Maria
Szinkronhang: Debi Mazar

Salvatore Leone barátnője, akit Claude egyenget, míg Sal a Leone család ügyeivel foglalkozik. A történet folyamán nagyon megkedveli karakterünket, ezért gyakran húzzák ki egymást a csávából. Maria egyszer még a Chatterbox FM névre hallgató rádiócsatornán is felszólal, ahol arról panaszkodik, hogy Claude milyen hallgatag…

Becenév: Miguel
Szinkronhang: Al Espinosa

Miguel egy Colombian Cartel tag, aki a játék történetének elején lezajló bankrablás közben tűnik fel először, mint Catalina bűntársa. Legtöbbször olyan küldetések folyamán kerül elő, melyek valamilyen formában egybeköthetőek a SPANK névre keresztelt drog eladásaival, illetve annak terjesztésével. Nem tudja, hogy Catalina csak egy újabb balfékként használja fel, mint ahogy Claude-dal is tette, ezért a játék vége felé igen érdekes eseményeket tapasztalhatunk a páros részéről.

Becenév: Luigi
Szinkronhang: Joe Pantoliano

A Red Light District-ben fellelhető Sex Club Seven résztulajdonosa, aki számos formában kapcsolódik a Lone Mafia Family ügyeihez. Karakterünk legelső főnöke lesz a játék történetének leforgása alatt. Az egyik legnagyobb prostitúciós üzlettel rendelkező bűnöző Liberty City-ben.

Becenév: Kenji, waka gashira
Szinkronhang: Les J.N. Mau

Becenév: Marty
Szinkronhang: Chris Phillips

Marty egy kissé szociopata beállítottságú gyártulajdonos, aki a Bitchin' Dog Food kutyaeledel előállító gyár tulajdonosa. Sok mellékküldetéssel rendelkezik Claude számára, melyeknek végkimenetele majdnem arról szól, hogy bedarálja kutyakajának, a neki gondot okozó személyeket.

Becenév: Momma
Szinkronhang: Sondra James

Ő egy azon karakterek közül a játékban, akinek sosem láthatjuk teljes megtestesülését. Általában a Toni Cipriani által kitűzött küldetésekben hallhatjuk őt, vendéglőjük egyik felső emeleti szobájából kiabálni. Köztudottan nem tiszteli fiát.

Becenév: El Burro
Szinkronhang: Chris Phillips

El Burro (Spanyol jelentése "A Szamár"), a Puerto Rico-ból származó Diablos banda vezére, aki Portland szigetén tűz ki feladatokat karakterünk számára, egy nyilvános telefonon keresztül.

Becenév: Courtney
Szinkronhang: Walter Mudu

A jamaikából származó Yardies banda feje. Hasonló stílusban adja le küldetéseit karakterünknek, melyek legtöbbször egy-egy rivális banda kiiktatásáról szólnak. Szoros kapcsolatban áll Catalina-val és Miguel-lel, valamint számos Colombian Cartel taggal.

Becenév: D-Ice
Szinkronhang: Walter Mudu

A Red Jacks névre hallgató, igen kis mértékben fellelhető szervezet vezére, aki hasonlóan King Courtney-hoz és El Burro-hoz, szintén egy nyilvános telefon használatával tűzi ki feladatait Claude-nak. Legfőbb ellenségei a Purple Nines névre hallgató banda tagjai, akik próbálnak folyamatosan területeket szerezni a Red Jacks-től.